目的:脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，目前病理机制不明，缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(saltinduced kinase，SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子，与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK在脓毒症小鼠海马中的表达，以及SIK抑制剂HG-9-91-01在脓毒症相关认知功能障碍中的作用及其机制。

方法:首先，将C57BL6小鼠随机分为对照组(Con组)和脓毒症模型组(LPS组)。LPS组小鼠予腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPs)8 mgkg，Con组小鼠予注射等体积生理盐水。在注射后1、3、6d取小鼠海马组织，分别采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative PCR，qPCR)和蛋白印迹法检测SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质的表达水平。然后，将小鼠随机分为Con组、LPS组、SIK抑制剂组(HG组)。LPS组和HG组注射LPS构建脓毒症模型，HG组在注射LPS后的第3~6天以10 mg/kg的剂量腹腔注射HG-9-91-01，LPS组注射等体积溶媒。在注射LPS后的第7~11天进行Moris水迷宫实验(Momris water maze，MWM)以评估3组小鼠的认知功能。行为学检测后取3组小鼠的海马组织，采用gPCR检测炎症因子和小胶质细胞标志分子的mRNA表达水平，蛋白印迹法检测诱导型一氧化氨合酶(inducible nitic oxide synthase，iNOS)、CD68、离子钙结合衔接分子1(ionized calcium bindingadaptor molecule 1,Iba-1)、N.甲基-D.天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体(NMDA receptor，NR)亚型CAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)调控的转录共激活因子1(CREB-regulatedtranscription coactivator 1,CRTCI)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor1，IGF-)的蛋白质表达水平，免疫组织化学(immunohistochemistry，HC)检测海马CA1区、CA3区、齿状回(dentate gyrus，DG)Iba-1阳性细胞的表达,并进行Shol!分析。

结果:与Con组比较，LPS组小鼠海马组织SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质表达水平均上调(均 P<0.05)。与Con组比较，LPS组小鼠的逃避潜伏期明显延长，目标象限停留时间百分比降低，运动速度下降(均P<0.05);与LPS组相比，HG组小鼠的逃避潜伏期明显缩短，目标象限停留时间百分比增加(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织炎症因子[肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)、白细胞介素1β(intereukin-lβ,ル-I/)白细胞介素6(interleukin-6，Ⅱ-6)]和1型小胶质细胞标志分子iNOS、CD68的mRNA表达均上调，而Ⅱ型小胶质细胞标志分子 CD206和精氨酸酶-l(arginase-l，Arg-1)的RNA 表达均下调;与LPS组比较，HG组TNF-a、IL-Iβ、IL-6iNOS的mRNA表达均下调，而CD206和Arg-1的mRNA表达均上调(均P<0.05)。与Con组比较，LPS 组海马组织INOS、CD68、[ba-1的蛋白质表达均上调;与LPS组比较，HG组INOS、CD68、Iba-l的蛋白质表达均下调(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均增加;与LPS组比较，HG组CA1CA3、DG区Iba-1阳阳性细胞数量均减少(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组海马组织CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均增加;与LPS组比较，HG组CA1CA3、DG区Iba-1阳阳性细胞数量均减少(均P<0.05)。$holl分析结果显示:距离小胶质细胞胞体8~38 μm半径范围内，LPS组小胶质细胞突起与同心圆的交点较Con组明显减少(均 P<0.05);在距离小胶质细胞胞体14~20 μm半径范围内，HG组小胶质细胞突起与同心圆的交点较LPS组明显增多(均P<0.05)。与Con组比较，LPS组小鼠海马突触相关蛋白NR亚型NRI、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达下调，磷酸化的CRTCI(phosphorylated CRTCl，p.CRTCI)的蛋白质表达上调:与LPS组比较，HG组小鼠海马突触相关蛋白NRI、NR2A、NR2B及IGE-1的蛋白质表达上调，p-CRTC1的蛋白质表达下调(均P<0.05)。

结论:脓毒症小鼠海马组织SIK 表达上调，SIK 抑制剂 HG-9-91-01可改善小鼠脓毒症相关认知功能障碍，其机制可能与激活CRTCI/GF-1通路，抑制神经炎症，增强突触可塑性有关。