刘等人最近报道了观察血必净（XBJ）疗效的“一种中药注射剂对脓毒症患者28天病死率影响的随机临床研究”结果。中国每年有超过25万患者接受XBJ治疗。据我们所知，这是中国首个验证XBJ在ICU中治疗脓毒症疗效的大型、多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验。该试验的结论是惊人的，主要结果是XBJ组的28天病死率（18.8%，878例中有165例）显著低于安慰剂组（26.1%，882例中的230例）（p＜0.001），组间差异为7.3个百分点（95%CI，3.4–11.2）（p＜001）。同时两组的不良事件发生率具有可比性（分别为25.3%和22.9%）。虽然本研究的方案设计和数据分析方法直接、严谨的几乎无懈可击，不过还是值得回顾相关细节，无论是从好的方面还是局限性方面，都有助于我们深刻理解研究结果和未来的研究设计。本文讨论以下三个方面：结果的可解释性，确定脓毒症的诊断时间，以及对随访缺失值的处理。

XBJ是一种含红花、赤芍、川芎、丹参、当归等多种提取物的中药注射剂。据报道，这种多成分药物在脓毒症的动物实验中具有多靶点和多途径的作用，如抑制高迁移率族蛋白1（HMGB-1）的合成和释放，诱导调节性T细胞（Treg）凋亡，促进T细胞的增殖活性，降低血浆IL-6和TNF-a水平，增加血小板和纤维蛋白原水平，缩短凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT），降低血浆血栓素B2（TXB2）水平。巧合的是，这些“多成分、多靶点、多途径”效应似乎恰恰满足了具有高度异质性脓毒症患者的治疗需求。这似乎可以解释XBJ显著降低脓毒症28天病死率的原因。然而，我们更感兴趣的是哪些成分或作用主导了疗效，换句话说，在XBJ治疗中，靶点或通路如何与生化指标的变化相关。遗憾的是，刘等人的文章中没有充分提及和分析相关指标，无法证实血必净的任何治疗机制。此外，在ICU中对患者死亡原因的事后分析比较困难，但可能有助于揭示潜在的治疗机制。

即使有脓毒症3.0诊断标准，脓毒症的诊断在临床中仍然是个被广泛讨论的话题。EXIT-SEP纳入了符合脓毒症3.0诊断在48h内的患者，并排除了随机化前诊断超过48h的患者，试图将纳入患者限制在脓毒症的早期。但脓毒症的起点在哪里？脓毒症起点的焦点是识别疑似感染。根据Seymour等人关于脓毒症临床评价标准的研究，通过“在特定时间内的病原学培养和抗生素的结合”来识别疑似感染。如果先给予抗生素，则培养采样一定要在24小时内进行；如果先进行培养采样，则必须在72小时内使用抗生素。感染的“起始”被定义为病原学培养和抗生素使用这两个事件中第一个发生的时间。但刘等人的研究，没有提到脓毒症发生时间是如何定义的以及脓毒症是何时开始的。因为在EXIT-SEP中，XBJ的静脉输注只持续5天，如果按照Seymour等人的建议，粗略估计最大允许误差将达到5天（培养24小时加抗生素72小时），因此很难确保药物作用的同质性，即在同一疾病的相同阶段持续相同的时间。

最后的问题是对随访病例缺失值的处理。通常在慢性肿瘤的经典随访设计中，将生存分析中随访病例缺失值视为非死亡病例，作为不完整事件。然而，对ICU患者来说，在中国大多数失访的原因是由于疾病严重到几乎没有生存希望的地步，导致家属放弃进一步治疗而自动出院。

因此，在这种情况下仍然将缺失值视为不完整事件是不合适的。幸运的是，刘等人考虑到了这一点，并假设了三种极端情况：1）所有缺失值都视为存活；2）所有缺失值均视为死亡；3）安慰剂组的所有缺失值均为存活，XJB组的所有缺失值均为死亡。在三种假设情况下，与安慰剂组相比，各组间的生存率差异分别为7.3%、6.3%和3.6%。所以无论何种情况下，XJB降低脓毒症28天病死率的结论都是可靠的。

毫无疑问，刘等人对中医药治疗脓毒症这样一种高度异质性危重症的研究具有里程碑意义。对方法学细节的深入分析将有助于未来研究设计的改进和合理性。尽管这里只讨论了可解释性、确定脓毒症的发病时间和随访病例缺失值的处理，但对刘等人研究的讨论并不全面，如其他方面：结果的可推广性、临床异质性和长期生存率尚未讨论。需要进一步挖掘患者的人口统计数据，如年龄、种族和社会经济状况、感染部位和特定的感染特征进一步研究。尽管如此，这项研究仍至关重要，而且有望对于中医药治疗高度异质性的脓毒症的研究方法带来启示。

在宏基因组学和NGS技术的时代，应该重新考虑脓毒症新的诊疗策略，比如微生物负荷（病原体负荷或定量）成为需要纳入早期目标性治疗的重要参数。需要将超快速检测发展为床旁诊疗常规。基于OMICS的技术，将重点从传统的生物标志物转移到全基因组血液基因表达谱。临床亚型的鉴别、炎症和药物反应表型的鉴定是临床亟待满足的需求。监测个体免疫反应的个体化治疗是从严重流感或SARS-CoV2感染的管理中吸取的教训之一。在研究结果解读中迷失方向的风险是显而易见的。实施脓毒症创新管理策略作为进一步实施精准医疗的时代已经到来。

参考文献

Liao Xuelian,Rello Jordi,Efficacy of Xuebijing Injection for Sepsis (EXIT-SEP): Lost in Translation.[J] .Anaesth Crit Care Pain Med, 2023, 42: 101257.